Malignes Melanom mit Metastasen – Welche Therapie Möglichkeiten gibt es?

Schwarzer Hautkrebs entsteht aus den pigmentbildenden Zellen unserer Haut, den sogenannten Melanozyten. Diese Zellen produzieren das Hautpigment Melanin, das uns vor schädlicher UV-Strahlung schützt und unserer Haut ihre Farbe gibt. Wenn sich diese Zellen bösartig (maligne) verändern, entsteht ein Melanom.

Der schwarze Hautkrebs ist dabei vom weißen Hautkrebs unterschieden werden, daher das Melanom häufiger dazu neigt Absiedlungen in anderen Organen zu bilden. Wenn das Melanom Metastasen bildet, also Tochtergeschwülste in anderen Organen, wird die Behandlung schwieriger. Doch die gute Nachricht: In den letzten Jahren hat sich die Behandlung stark verbessert. Dank moderner Immuntherapien und zielgerichteter Medikamente können auch Menschen mit fortgeschrittenem Melanom heute deutlich länger leben – mit besserer Lebensqualität.

In diesem Artikel erklären wir, welche Behandlungsmöglichkeiten bestehen, wenn das Melanom gestreut hat, wann lokale Therapien wie Operationen helfen können und welche spannenden neuen Ansätze in Studien getestet werden. Unser Ziel ist es, Ihnen einen klaren Überblick zu geben, basierend auf den aktuellen Leitlinien.

Was bedeutet eine metastasierte Situation beim Melanom?

Wenn ein Melanom metastasiert, hat es sich von der Haut auf andere Körperregionen ausgebreitet. Es gibt zwei wichtige Unterschiede:

• Oligometastatisch: Nur wenige Metastasen, oft an ein oder zwei Stellen. Hier können zunächst gezielte Behandlungen wie Operationen oder Bestrahlungen besonders effektiv sein. Im Anschluss erfolgt meist eine systemische Therapie.

• Disseminiert: Viele Metastasen in verschiedenen Organen. In diesem Fall ist meist eine Therapie nötig, die im ganzen Körper wirkt (systemische Therapie).

Häufige Metastasenorte beim Melanom:

• Lunge

• Leber

• Gehirn

• Knochen

• Haut und Lymphknoten

Wo die Metastasen auftreten, beeinflusst die Symptome und die Wahl der Behandlung.

Welche Rolle spielt der molekulare Befund beim Melanom?

Jedes Melanom ist einzigartig, und die genaue Untersuchung des Tumors (molekularer Befund) ist entscheidend, um die beste Therapie zu wählen. Dabei spielen bestimmte Genveränderungen (Mutationen) eine Rolle:

• BRAF-Mutation: Etwa die Hälfte aller Melanome hat diese Mutation. Sie ermöglicht den Einsatz von gezielten Medikamenten, die speziell gegen diese Veränderung wirken. Der Test auf eine BRAF Mutation ist heute ein Standardverfahren.

• Andere Mutationen: Mutationen in Genen wie NRAS oder cKIT sind seltener, können aber auch die Therapie beeinflussen. Zum Beispiel gibt es für cKIT-Mutationen spezielle Medikamente wie Nilotinib, die in klinischen Studien getestet wurden.

• Wichtig ist, dass in den meisten Fällen auch bei Vorliegen einer BRAF Mutation zunächst eine Immuntherapie durchgeführt wird.
  

Optionen bei oligometastatischer Erkrankung beim Melanom

Wenn das Melanom nur an wenigen Stellen metastasiert hat – eine sogenannte oligometastatische Situation –, gibt es oft die Chance, die Erkrankung komplett zu heilen. Das oligometastatische Prinzip basiert auf der Idee, dass bei einer begrenzten Anzahl von Metastasen (typischerweise 1–5) eine aggressive Behandlung nicht nur die Symptome lindern, sondern den Krebs vollständig beseitigen kann. Ziel ist es, alle sichtbaren Metastasen zu entfernen oder zu zerstören, um eine langfristige Kontrolle oder sogar Heilung zu erreichen. Dies ist besonders bei Patienten mit guter allgemeiner Gesundheit und wenigen Metastasen realistisch.

Lokale Behandlungen sind hier zentral:

• Operation: Einzelne Metastasen, z. B. in der Lunge, Leber oder im Lymphknoten, können chirurgisch entfernt werden. Dies ist besonders effektiv, wenn keine weiteren Metastasen nachweisbar sind.

• Stereotaktische Radiotherapie: Diese präzise Bestrahlungstechnik wird verwendet, um Metastasen, z. B. im Gehirn oder in den Knochen, gezielt zu zerstören, ohne das umliegende Gewebe stark zu schädigen. Studien zeigen, dass sie bei wenigen Metastasen sehr gute Ergebnisse liefert.

• Ablation: Techniken wie Radiofrequenzablation nutzen Hitze oder Kälte, um Metastasen zu zerstören, oft in der Leber oder Lunge.

In den meisten Fällen werden diese lokalen Behandlungen mit einer systemischen Therapie kombiniert, um noch nicht sichtbare Krebszellen im Körper zu bekämpfen und ein Wiederauftreten des Melanoms zu verhindern. Die Entscheidung für eine solche Kombination hängt von Faktoren wie der Lage der Metastasen und dem allgemeinen Zustand des Patienten ab. Die aktuellen Leitlinien betonen hierbei, dass bei oligometastatischer Erkrankung die Heilung ein realistisches Ziel sein kann, wenn alle Metastasen erfolgreich behandelt werden

Systemische Therapie bei multiplen Metastasen beim Melanom

Wenn das Melanom viele Metastasen gebildet hat, kommen systemische Therapien zum Einsatz, die im ganzen Körper wirken. Es gibt zwei Hauptansätze:

Immuntherapie (Checkpoint-Inhibitoren)

Diese Medikamente helfen dem Immunsystem, den Krebs zu erkennen und zu bekämpfen:

• Ipilimumab + Nivolumab: Diese Kombination ist sehr wirksam, kann aber stärkere Nebenwirkungen haben. Sie wird oft bei fortgeschrittenem Melanom empfohlen.

• PD-1-Monotherapie: Medikamente wie Nivolumab oder Pembrolizumab werden allein eingesetzt, wenn die Kombination zu riskant ist. Sie sind besser verträglich als die Kombination und können auch langfristig wirken.

Zielgerichtete Therapie bei BRAF-Mutation

Wenn eine BRAF-Mutation vorliegt, kommen gezielte Medikamente zum Einsatz, die das Wachstum des Tumors stoppen:

• Dabrafenib + Trametinib: Diese Kombination hat sich bei BRAF-mutierten Melanomen bewährt, auch bei Hirnmetastasen

• Encorafenib + Binimetinib: Eine weitere Option mit guter Wirkung und oft besserer Verträglichkeit

Therapiewahl nach Symptomatik und Befallsmuster des metastasierten Melanoms

Metastasen im zentralen Nervensystem (Gehirn und Rückenmark)

• Kombination aus Immuntherapie (Nivo + Ipi) plus häufig Bestrahlung

• Gute Daten zum Ansprechen bei asymptomatischen Hirnmetastasen aus der CheckMate-204-Studie

Rasch voranschreitender Erkrankung

• Bei aggressivem Verlauf oder hohem Tumorvolumen: Rasch wirksame BRAF/MEK-Inhibitoren (wenn BRAF-Mutation vorliegt)

Was tun, wenn die Erstlinientherapie beim metastasierten Melanom versagt?

Wenn die erste Therapie nicht anschlägt, gibt es Zweitlinien-Optionen:

• Wechsel der Therapie: Zum Beispiel von Immuntherapie zu zielgerichteter Therapie (bei BRAF-Mutation) oder umgekehrt.

• Andere Medikamente: Medikamente wie Interleukin-2 oder Chemotherapien wie Dacarbazin können in seltenen Fällen eingesetzt werden, haben aber oft geringere Erfolgsraten.

• Klinische Studien: Studien bieten Zugang zu neuen Therapien, die noch nicht zugelassen sind. Klinische Studien sind eine wichtige Option, besonders beim Versagen der Checkpointblockade.

Ausblick und Studienmöglichkeiten

Die Forschung macht große Fortschritte, und es gibt spannende neue Ansätze:

• TIL-Therapie (Tumor-infiltrierende Lymphozyten): Hier werden körpereigene Immunzellen aus dem Tumor entnommen, vermehrt und zurückgegeben, um den Krebs zu bekämpfen.

• Autologe TCR-T-Zelltherapie: Genetisch veränderte Immunzellen, die gezielt Krebszellen angreifen.

• BiTEs (Bispezifische T-Zell-Engager): Moleküle, die Immunzellen direkt mit Krebszellen verbinden, um diese zu zerstören.

Erste Daten zur Wirksamkeit der autologen TCR-T-Zelltherapie IMA203 beim metastasierten Melanom

In der im Fachjournal Nature Medicine veröffentlichten Studie wurden 16 Patientinnen und Patienten mit metastasiertem malignem Melanom mit der autologen TCR-T-Zelltherapie IMA203 behandelt. Alle PatientInnen hatten Tumore, die das Zielprotein PRAME (Preferentially Expressed Antigen in Melanoma), das in vielen Krebsarten – darunter Haut-, Eierstock-, Gebärmutter-, Lungen- und Kopf-Hals-Tumoren – übermäßig gebildet wird, exprimierten.

Gesamte Patientengruppe (n = 16):

• Eine Tumorverkleinerung (u/cORR) wurde bei 75 % der Patientinnen und Patienten beobachtet.

• Die Zeit ohne Voranschreiten der Erkrankung betrug 3,3 Monate.

• Das Gesamtüberleben (OS) lag im Mittel bei 8,1 Monaten.

Patientinnen und Patienten, die höhere Zell-Dosen (DL4/5) erhielten (n = 10):

• In dieser Gruppe sprachen 70 % der Behandelten auf die Therapie an (u/cORR).

• Das mittlere Zeit ohne Voranschreiten der Erkrankung lag bei 5,1 Monaten. Das mittlere Gesamtüberleben war zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht erreicht.

Diese Daten zeigen, dass die Therapie auch bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem  Melanom eine relevante Krankheitskontrolle bewirken kann. Besonders bei höherer Dosierung zeigten sich langanhaltende Ansprechen bei einem Teil der Patientinnen und Patienten.

Kann die TCR-T-Zelltherapie mit IMA203 zur neuen Standardbehandlung nach Versagen der Checkpoint-Therapie beim malignen Melanom werden?

Diese Frage soll die aktuell laufende SUPRAME-Studie (NCT06743126) beantworten.

Die klinische Phase-3 Studie untersucht den Einsatz der autologen TCR-T-Zelltherapie IMA203 bei PatientInnen mit fortgeschrittenem malignen Melanom, die zuvor nicht auf eine Immun-Checkpoint-Blockade angesprochen haben oder danach einen Rückfall erlitten. Im Fokus steht dabei, ob sich durch die gezielte Immuntherapie das Tumorwachstum wirksamer aufhalten lässt als mit bisherigen Therapien.

Was macht die Immuntherapie Studie besonders?

IMA203 ist eine personalisierte Zelltherapie, die T-Zellen der PatientInnen gentechnologisch so verändert, dass sie ein bestimmtes Tumorantigen (PRAME) gezielt erkennen und angreifen können. Anders als klassische Immuntherapien wirkt IMA203 auch unabhängig von PD-1/PD-L1 oder CTLA-4 – also genau den Signalwegen, auf die Checkpoint-Inhibitoren abzielen.

Die SUPRAME-Studie vergleicht IMA203 direkt mit der Standardbehandlung, die ÄrztInnen nach dem individuellen Zustand der PatientInnen auswählen (sogenannter „investigator’s choice“). Dazu zählen z.B. Chemotherapie oder eine erneute Checkpoint-Inhibitor-Behandlung.

Zielgruppe und Studiendesign der SUPRAME Studie beim malignen Melanom

Eingeschlossen werden Erwachsene mit fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem malignem Melanom. Alle Teilnehmenden müssen zuvor mit einer PD-1-basierten Immuntherapie, einer sogenannten Checkpoint-Blockade, behandelt worden sein, die entweder keine ausreichende Wirkung zeigte oder nach der es zum Rückfall kam.

Die Studie prüft in zwei Behandlungsarmen:

• Arm A: IMA203 (einmalige Zellinfusion nach vorbereitender Chemotherapie)

• Arm B: „Standard of care“, individuell ausgewählt durch das Behandlungsteam

Es wird untersucht ob sich die Zeit ohne eine Voranschreiten der Erkrankung, unterscheidet.

Ausblick

Sollte sich IMA203 gegenüber bisherigen Therapien als überlegen erweisen, könnte die PRAME-spezifische TCR-T-Zelltherapie langfristig zu einer neuen Behandlungsoption werden – insbesondere für jene PatientInnen, bei denen alle etablierten Immuntherapien versagt haben.

Link zur Studienvignette

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Quellen

NCCN-Leitlinien zum kutanen Melanom (Englisch) Link

Wermke, M., Araujo, D.M., Chatterjee, M. et al. Autologous T cell therapy for PRAME⁺ advanced solid tumors in HLA-A*02⁺ patients: a phase 1 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03650-6 Link

Studienvignette zur IMA203 Studie Link

Studienregister Link