Myelofibrose

Was versteht man unter Myelofibrose?

Myelofibrose (von griechisch: myelon – das Mark und lateinisch: fibrosus – faserreich), auch kurz „MF“, ist eine bösartige Erkrankung der Vorläuferzellen und Stammzellen des Knochenmarks. Es werden vermehrt Fasern im Knochenmark ausgebildet, wodurch die Blutbildung gestört wird. Die Myelofibrose gehört zu den Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) und kann sowohl primär – also von Neuem, als auch sekundär aus anderen myeloproliferativen Erkrankungen wie der Polycythaemia Vera (PV) oder der Essentiellen Thrombozythämie (ET) entstehen.

Wie häufig ist Myelofibrose?

Myelofibrose ist eine seltene Erkrankung, die jährlich bei 0,5 bis 1,5 von 100.000 Menschen neu diagnostiziert wird. Im Schnitt sind PatientInnen bei Diagnosestellung 65 Jahre alt. Männer sind mit einem Anteil von 65% etwas häufiger von Myelofibrose betroffen als Frauen. Auch wenn Häufungen innerhalb von Familien auftreten können, gilt die Myelofibrose als nicht erbliche Erkrankung.

Myelofibrose ist mit 800 Neudiagnosen pro Jahr in Deutschland eine seltene Erkrankung.

Wie wird Myelofibrose festgestellt?

Myelofibrose ist eine Diagnose, die von einem Pathologen anhand der mikroskopischen Untersuchung einer Gewebeprobe (Biopsie) aus dem Knochenmark zusammen mit einem Hämatologen gestellt wird. Die pathologische Untersuchung ist die Basis für die drei Hauptkriterien, die laut WHO für die Diagnosestellung erfüllt sein müssen:

• Vervielfältigung von Blutplättchen (Thrombozyten) und Abweichung ihres Aussehens von der Norm sowie Vorliegenn einer Faservermehrung (Fibrose)
• Kriterien für andere Formen der Myeloproliferativen Neoplasien werden nicht erfüllt
• In der Molekulargenetischen Untersuchung Nachweis von Mutationen in den Genen JAK-2, MPL oder CALR oder anderen sogenannten „klonalen Markern“

Die Neubildung und Ausreifung von zellulären Bestandteilen des Blutes (rote Blutkörperchen=Erythrozyten, weiße Blutkörperchen=Leukozyten und Blutplättchen=Thrombozyten) findet im inneren Hohlraum größerer Knochen statt. Das dafür verantwortliche Gewebe heisst Knochenmark. Für die Diagnosestellung von Blut- und Knochenmarkerkrankungen ist in der Hämatologie daher eine mikroskopische Untersuchung von Zellen (Zytologie) oder Gewebe (Histologie) aus dem Knochenmark notwendig. Zu diesem Zweck wird im Rahmen einer Knochenmarkpunktion unter örtlicher Betäubung eine Zell- oder Gewebeprobe entnommen (Aspirationszytologie mit kleiner oder Histologie mit größerer Hohlnadel). In der Regel wird die Punktion im Bereich des Beckenkamms, d.h. der Hinterseite des Beckenknochens seitlich von Kreuzbein und Wirbelseite vorgenommen, weil hier die Gefahr gering ist andere Organe, Blutgefäße oder Nerven zu verletzen.

Eine Diagnosestellung allein anhand von Blutbild / Differentialblutbild aus einer “peripheren” Blutentnahme oder durch bildgebende Verfahren (Ultraschall) ist nicht möglich. Diese Verfahren können eine Verdachtsdiagnose begründen und werden zur Verlaufskontrolle der Erkrankung genutzt. Für die Myelofibrose stellen die Ergebnisse aus diesen Untersuchungsmethoden Nebenkriterien dar. Nach der WHO muss eines der Nebenkriterien zusätzlich zu den o.g. drei Hauptkriterien für die Diagnose erfüllt sein. Die Nebenkriterien lauten:

• Anämie: niedriger roter Blutfarbstoff (Hämoglobinwert, kurz Hb) bzw. niedrige Anzahl an roten Blutkörperchen (Erythrozyten)
• Tastbare Vergrößerung der Milz (Splenomegalie)
• Erhöhung der weißen Blutkörperchen (Leukozyten)
• Erhöhung des LDH-Wertes im Blut
• Vorliegen von Vorstufen der weißen und roten Blutkörperchen im Blut (Leukoerythroblastisches Blutbild)

Für die Diagnosestellung müssen drei Haupt- und ein Nebenkriterium erfüllt sein. Die Hauptkriterien erfordern die zytologische und die histologische Untersuchung einer Gewebeprobe des Knochenmarks (Aspirationszytologie und Histologie).

Welche Untergruppen unterscheidet man bei der Myelofibrose?

Wie zuvor beschrieben unterteilt man die Myelofibrose zunächst in die primären und die sekundären Formen, wobei sich die sekundären Formen aus anderen Myeloproliferativen Neoplasien entwickeln. Man spricht hierbei dann auch von Post-PV und Post-ET Myelofibrose.

Zudem kann auch die Vorstufe bzw. Frühform der primären Myelofibrose, die prä-PMF, abgegrenzt werden. Für dieses frühe Stadium werden andere Diagnosekriterien herangezogen und der Verlauf stetig kontrolliert, um einen Übergang in die primäre Myelofibrose zu erkennen.

Für die Entscheidung über die Therapie der Myelofibrose wird eine Einteilung nach Risikoscore herangezogen. Hierfür wird in den meisten Fällen der Score nach DIPSS angewendet. Damit kann die Myelofibrose in eine low, intermediate-1, intermediate-2 oder high risk Myelofibrose eingestuft werden. Das Risiko bezieht sich in diesem Fall auf die Prognose des Betroffenen, also die Wahrscheinlichkeit und die Geschwindigkeit mit der die Erkrankung voranschreiten könnte.

Der DIPSS-Risikoscore lässt sich aus den folgenden Faktoren berechnen:

• Alter des Patienten/der Patientin
• Höhe der weißen Blutkörperchen (Leukozyten)
• Höhe des roten Blutfarbstoffs (Hämoglobinwert, kurz Hb)
• Anteil der Vorstufen-Blutzellen (Blasten) im Blut
• Konstitutionelle Symptome (Gewichtsverlust, Müdigkeit, Nachtschweiß)

Anhand der bestimmten Risikokategorie kann dann eine Therapieentscheidung getroffen werden.

Neuere Risikoscoren wie z.B. der MIPSS70 Score beziehen zudem Mutationen und Gentypen mit ein. Außerdem gibt es für die sekundären Formen der Myelofibrose eigene Scores zur Risikoabschätzung (MYSEC-Score).

Welche Rolle spielen Veränderungen des Erbguts (DNA) bei Myelofibrose?

Neben der histologischen Einordnung des Knochenmarks spielt die molekulargenetische Untersuchung, bei der das Erbgut (DNA) der blutbildenden Zellen untersucht wird, eine entscheidende Rolle, da bei einzelnen Patienten ganz individuelle Veränderungen (Mutationen) auftreten können. Diese können für Diagnose und weitere Behandlung wegweisend sein.

Bei der Myelofibrose spielen insbesondere Mutationen in den Genen, die auch in den Diagnosekriterien aufgelistet sind, eine Rolle. Dies sind die Gene JAK-2 (Häufigkeit von Mutationen 60%), MPL (5-8%) und CALR (20-25%). In der Regel tritt bei der Myelofibrose höchstens eine dieser drei Driver-Mutationen auf. In 10% der Fälle liegt keine der drei Mutationen vor und die Myelofibrose wird als „triple negativ“ bezeichnet. Zusätzlich gibt es sogenannte Non-Driver oder auch Passenger-Mutationen, die nicht spezifisch für die Myelofibrose sind, ihren Verlauf jedoch beeinflussen können. Es gibt hierbei verschiedene Risikoklassen von Mutationen, die einen Einfluss auf die Prognose haben können und in bestimmten Risikoscores eine Rolle spielen.

Bei Myelofibrose liegt in 90% der Fälle eine der drei häufigen Treiber-Mutationen vor.

Neben der Molekulargenetik (Untersuchung der DNA-Sequenz) spielt die Zytogenetik, d.h. eine Untersuchung auf Zusammensetzung und Veränderungen des Chromosomensatzes (Karyotyp) in den blutbildenden Zellen eine wichtige Rolle. Der Karyotyp ist von prognostischer Bedeutung da Konstellationen mit sehr hohem, hohem oder günstigem Risikoprofil identifizert wurden.  Ein normaler Gentyp weist dabei ein günstiges Risiko auf, die meisten Chromosomenveränderungen (z.B. Trisomien, d.h. Vorliegen von drei Chromosomen anstelle von zwei) ein eher ungünstiges Risiko.

Wie wird entschieden wie ein Patient mit Myelofibrose behandelt wird?

Bei der Therapieentscheidung, die der Patient zusammen mit seinen Ärzten trifft, spielen grundsätzlich krankheitsbezogene Faktoren sowie patientenbezogene Faktoren (Alter, Allgemeinzustand, Krankengeschichte etc.) eine Rolle.

Die krankheitsbezogenen Faktoren umfassen:

• Risikoscore der Myelofibrose
• Vorliegende Mutation(en)
• Laborchemische Befunde (Blutbild, Laborwerte)
• Spezifische Symptome (Vergrößerung der Milz, Thromboembolische Ereignisse)

Im Frühstadium, der prä-PMF wird eine abwartende Strategie bevorzugt, bei der symptomatische Therapien bei Bedarf angewendet werden. Das bedeutet, dass z.B. eine Thromboseprophylaxe zur Vorbeugung von thromboembolischen Ereignissen oder auch eine sogenannte zytoreduktive Therapie zur Reduktion der hohen Zahl an Blutplättchen (Thrombozythämie) zum Einsatz kommen.

Liegt eine Myelofibrose vor, so wird in Abhängigkeit von Risikoscore und Symptomatik entschieden.
Bei einer low risk oder intermediate-1 risk Myelofibrose kann ohne Vorliegen von Symptomen ebenfalls eine abwartende, beobachtende Strategie mit regelmäßigen Verlaufskontrollen gewählt werden. Sobald Symptome auftreten wie z.B. eine Vergrößerung der Milz, kann neben der symptomorientierten Therapie (Thromboseprophylaxe, zytoreduktive Therapie) eine Therapie mit einem JAK-2 Hemmer eingeleitet werden. Dies ist die medikamentöse Standardtherapie bei Myelofibrose.

Bei einer intermediate-2 risk oder high risk Myelofibrose wird von Beginn an neben der  symptomorientierten Therapie eine medikamentöse Therapie mit einem JAK-2 Hemmer begonnen, sofern eine allogene Stammzelltransplantation (Fremdspende) nicht möglich ist.
Sollte eine allogene Stammzelltransplantation in Frage kommen, kann zuvor überbrückend auch eine medikamentöse Therapie erfolgen.

Ob eine allogene Stammzelltransplantation in Erwägung gezogen werden kann, wird beispielsweise mit dem MTSS-Score bestimmt. Dabei spielen verschiedene Kriterien eine Rolle:

• Alter und Allgemeinzustand des Betroffenen
• Mutationsprofil
• Blutbild
• Übereinstimmung der sogenannten HLA-Merkmale mit dem Spender

Es wird hiermit eingeschätzt, ob PatientInnen von einer allogenen Stammzelltransplantation profitieren, also ob der Nutzen die Nebenwirkungen mit einer höheren Wahrscheinlichkeit überwiegen wird.

Eine allogene Stammzelltransplantation (Fremdspende) ist die einzige kurative, auf Heilung abzielende Behandlungsoption für die Myelofibrose.

Welche Rolle spielen klinische Studien bei der Behandlung der Myelofibrose?

Möglicherweise werden Sie von Ihren Ärzten gefragt, ob Sie an einer klinischen Studie teilnehmen möchten. Dabei handelt es sich um wissenschaftliche Studien der Krebs- und Leukämieforschung, die mit Patienten durchgeführt werden, um neue Behandlungsmöglichkeiten zu prüfen und die Wirksamkeit und Verträglichkeit neuer Wirkstoffe herauszufinden.

Klinische Studien tragen dazu bei, neue Erkenntnisse über Erkrankungen zu gewinnen, daher kann die Teilnahme an einer solchen Studie mit verschiedenen Vorteilen für Sie verbunden sein. Beispielsweise werden Sie während und nach einer Studienteilnahme besonders sorgfältig überwacht. Es kann sein, dass die neue Behandlung einen größeren Nutzen als herkömmliche Therapien für Sie erbringt. Es kann aber auch sein, dass sich manche der neuen Behandlungen als nicht so wirksam wie die herkömmlichen herausstellen oder Nebenwirkungen haben, die ihren Nutzen überwiegen.

Jedes Arzneimittel wurde vor der Zulassung über Jahre in klinischen Studien erprobt. Eine Teilnahme an einer klinischen Studie kann mit Vorteilen verbunden sein.

Welche klinischen Therapiestudien können aktuell in Deutschland Patienten mit Myelofibrose aufnehmen?

Sie haben das Recht, der Teilnahme an einer klinischen Studie zuzustimmen oder eine Teilnahme abzulehnen, ohne dass dadurch die Qualität Ihrer Versorgung beeinträchtigt wird. Es kann auch sein, dass Ihre Ärzte Ihnen nicht den Vorschlag machen, an einer klinischen Studie teilzunehmen. Wenn Sie dennoch mehr über diese Möglichkeit erfahren möchten, fragen Sie nach, ob es eine klinische Studie für Ihre Krebserkrankung in Ihrer Nähe gibt oder beauftragen Sie uns vorab mit der Erstellung einer personalisierten Studienübersicht, die Sie anschließend mit Ihren Ärzten besprechen können.

Quellenverzeichnis:

Onkopedia Leitlinien, “Primäre Myelofibrose”, Stand: Dezember 2021

Clinicaltrials.gov “Learn about clinical studies”. Verfügbar unter https://clinicaltrials.gov/ct2/about-studies/learn. Abgerufen am 23.11.2022.