Schwarzer Hautkrebs mit Metastasen

Schwarzer Hautkrebs entsteht aus den pigmentbildenden Zellen unserer Haut, den sogenannten Melanozyten. Diese Zellen produzieren das Hautpigment Melanin, das uns vor schädlicher UV-Strahlung schützt und unserer Haut ihre Farbe gibt. Wenn sich diese Zellen bösartig (maligne) verändern, entsteht ein Melanom.

Der schwarze Hautkrebs ist dabei vom weißen Hautkrebs unterschieden werden, daher das Melanom häufiger dazu neigt Absiedlungen in anderen Organen zu bilden. Wenn das Melanom Metastasen bildet, also Tochtergeschwülste in anderen Organen, wird die Behandlung schwieriger. Doch die gute Nachricht: In den letzten Jahren hat sich die Behandlung stark verbessert. Dank moderner Immuntherapien und zielgerichteter Medikamente können auch Menschen mit fortgeschrittenem Melanom heute deutlich länger leben – mit besserer Lebensqualität.

In diesem Artikel erklären wir, welche Behandlungsmöglichkeiten bestehen, wenn das Melanom gestreut hat, wann lokale Therapien wie Operationen helfen können und welche spannenden neuen Ansätze in Studien getestet werden. Unser Ziel ist es, Ihnen einen klaren Überblick zu geben, basierend auf den aktuellen Leitlinien.

Wenn ein Melanom metastasiert, hat es sich von der Haut auf andere Körperregionen ausgebreitet. Es gibt zwei wichtige Unterschiede:

• Oligometastatisch: Nur wenige Metastasen, oft an ein oder zwei Stellen. Hier können zunächst gezielte Behandlungen wie Operationen oder Bestrahlungen besonders effektiv sein. Im Anschluss erfolgt meist eine systemische Therapie.

• Disseminiert: Viele Metastasen in verschiedenen Organen. In diesem Fall ist meist eine Therapie nötig, die im ganzen Körper wirkt (systemische Therapie).

Häufige Metastasenorte beim Melanom:

• Lunge

• Leber

• Gehirn

• Knochen

• Haut und Lymphknoten

Wo die Metastasen auftreten, beeinflusst die Symptome und die Wahl der Behandlung.

Wenn das Melanom nur an wenigen Stellen metastasiert hat – eine sogenannte oligometastatische Situation –, gibt es oft die Chance, die Erkrankung komplett zu heilen. Das oligometastatische Prinzip basiert auf der Idee, dass bei einer begrenzten Anzahl von Metastasen (typischerweise 1–5) eine aggressive Behandlung nicht nur die Symptome lindern, sondern den Krebs vollständig beseitigen kann. Ziel ist es, alle sichtbaren Metastasen zu entfernen oder zu zerstören, um eine langfristige Kontrolle oder sogar Heilung zu erreichen. Dies ist besonders bei Patienten mit guter allgemeiner Gesundheit und wenigen Metastasen realistisch.

Lokale Behandlungen sind hier zentral:

• Operation: Einzelne Metastasen, z. B. in der Lunge, Leber oder im Lymphknoten, können chirurgisch entfernt werden. Dies ist besonders effektiv, wenn keine weiteren Metastasen nachweisbar sind.

• Stereotaktische Radiotherapie: Diese präzise Bestrahlungstechnik wird verwendet, um Metastasen, z. B. im Gehirn oder in den Knochen, gezielt zu zerstören, ohne das umliegende Gewebe stark zu schädigen. Studien zeigen, dass sie bei wenigen Metastasen sehr gute Ergebnisse liefert.

• Ablation: Techniken wie Radiofrequenzablation nutzen Hitze oder Kälte, um Metastasen zu zerstören, oft in der Leber oder Lunge.

In den meisten Fällen werden diese lokalen Behandlungen mit einer systemischen Therapie kombiniert, um noch nicht sichtbare Krebszellen im Körper zu bekämpfen und ein Wiederauftreten des Melanoms zu verhindern. Die Entscheidung für eine solche Kombination hängt von Faktoren wie der Lage der Metastasen und dem allgemeinen Zustand des Patienten ab. Die aktuellen Leitlinien betonen hierbei, dass bei oligometastatischer Erkrankung die Heilung ein realistisches Ziel sein kann, wenn alle Metastasen erfolgreich behandelt werden

Wenn das Melanom viele Metastasen gebildet hat, kommen systemische Therapien zum Einsatz, die im ganzen Körper wirken. Es gibt zwei Hauptansätze:

Immuntherapie (Checkpoint-Inhibitoren)

Diese Medikamente helfen dem Immunsystem, den Krebs zu erkennen und zu bekämpfen:

• Ipilimumab + Nivolumab: Diese Kombination ist sehr wirksam, kann aber stärkere Nebenwirkungen haben. Sie wird oft bei fortgeschrittenem Melanom empfohlen.

• PD-1-Monotherapie: Medikamente wie Nivolumab oder Pembrolizumab werden allein eingesetzt, wenn die Kombination zu riskant ist. Sie sind besser verträglich als die Kombination und können auch langfristig wirken.

Krebszellen sind schlau: Sie können sich vor dem Immunsystem verstecken, indem sie „Bremsen“ (Checkpoints) aktivieren, die verhindern, dass Immunzellen sie angreifen. Checkpoint-Inhibitoren wie Ipilimumab (wirkt auf CTLA-4) oder Nivolumab (wirkt auf PD-1) heben diese Bremsen auf. Dadurch wird das Immunsystem aktiviert und kann die Krebszellen gezielt zerstören.

Hier nochmal Schritt für Schritt am Beispiel von Nivolumab und Ipilimumab:

Wie wirkt Nivolumab beim Melanom?

• Abwehrzellen (T-Zellen) tragen den PD-1-Rezeptor auf ihrer Oberfläche. Dieser wirkt wie eine “Bremse” des Immunsystems.

• Viele Tumorzellen nutzen diesen Mechanismus aus, indem sie PD-L1 oder PD-L2 exprimieren – Moleküle, die an PD-1 binden und die T-Zellen dadurch “abschalten”.

• Nivolumab bindet an PD-1 auf den T-Zellen und blockiert diese Bremse. So kann die T-Zelle ihre volle Abwehrkraft gegen die Krebszelle entfalten.

Wie wirkt Ipilimumab beim Melanom?

Auch Ipilimumab wirkt an den Abwehrzellen (T-Zellen) – genauer gesagt blockiert es ein anderes „Bremsmolekül“: CTLA-4.

Hier ist eine einfache Erklärung:

Was macht CTLA-4?

• CTLA-4 ist – wie PD-1 – ein hemmender Rezeptor auf T-Zellen.

• Er wird vor allem früh im Aktivierungsprozess der T-Zellen aktiv – also gleich nach dem ersten Kontakt mit einer Krebszelle oder einem Antigen.

• CTLA-4 sorgt dafür, dass die T-Zelle nicht zu stark reagiert – eine Art Schutzmechanismus, um Autoimmunreaktionen zu verhindern.

• Ipilimumab blockiert CTLA-4 auf T-Zellen.

• Dadurch bleibt die T-Zelle aktiviert und kann stärker gegen Tumorzellen vorgehen.

• Dieser Effekt ist breiter und wirkt früher als die PD-1-Blockade – aber auch mit höherem Risiko für Nebenwirkungen.

Die BRAF-Mutation ist wie ein defekter Schalter, der Krebszellen ständig wachsen lässt. Medikamente wie Dabrafenib (ein BRAF-Inhibitor) schalten diesen Schalter aus, während Trametinib (ein MEK-Inhibitor) einen weiteren Wachstumspfad blockiert. Zusammen stoppen sie das Tumorwachstum gezielt, ohne gesunde Zellen stark zu beeinträchtigen.

Die Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren hat sich als besonders wirksam in der Behandlung von BRAF-mutierten Melanomen erwiesen – und das aus mehreren wichtigen Gründen:

1. Verstärkte Wirksamkeit

BRAF-Inhibitoren (z. B. Dabrafenib, Encorafenib) blockieren die mutierte BRAF-Kinase, die das Wachstumssignal in Tumorzellen dauerhaft aktiviert. Allerdings kann der Signalweg über MEK – eine nachgelagerte Stufe im sogenannten MAPK-Signalweg – trotz BRAF-Hemmung wieder aktiviert werden.

Durch zusätzliche MEK-Inhibition (z. B. mit Trametinib oder Binimetinib) wird der Signalweg tiefer unterbrochen. Die Kombination hemmt den Tumorwachstumssignalweg also umfassender.

2. Weniger Resistenzentwicklung

Ein häufiges Problem bei der alleinigen Gabe von BRAF-Inhibitoren ist die schnelle Entwicklung von Resistenzmechanismen. Tumorzellen „lernen“, die Blockade zu umgehen und weiter zu wachsen.

MEK-Inhibitoren unterbrechen alternative Fluchtwege im Signalweg. In Kombination können sie also den Krankheitsverlauf länger unter Kontrolle halten.

3. Weniger Nebenwirkungen

Überraschenderweise führt die Kombination nicht zu stärkeren Nebenwirkungen, sondern kann einige BRAF-typische Hautnebenwirkungen (z. B. sekundäre Hauttumoren) sogar reduzieren. Das liegt daran, dass MEK-Inhibitoren auch in gesunden Zellen unkontrollierte MAPK-Aktivität dämpfen.

Die Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren verbessert die Wirksamkeit, verzögert Resistenzen und ist gleichzeitig besser verträglich als eine Monotherapie.

Sie ist daher bei BRAF-mutierten Melanomen mittlerweile der Standard in der zielgerichteten Therapie.

Wenn die erste Therapie nicht anschlägt, gibt es Zweitlinien-Optionen:

• Wechsel der Therapie: Zum Beispiel von Immuntherapie zu zielgerichteter Therapie (bei BRAF-Mutation) oder umgekehrt.

• Andere Medikamente: Medikamente wie Interleukin-2 oder Chemotherapien wie Dacarbazin können in seltenen Fällen eingesetzt werden, haben aber oft geringere Erfolgsraten.

• Klinische Studien: Studien bieten Zugang zu neuen Therapien, die noch nicht zugelassen sind. Klinische Studien sind eine wichtige Option, besonders beim Versagen der Checkpointblockade.

In der im Fachjournal Nature Medicine veröffentlichten Studie wurden 16 Patientinnen und Patienten mit metastasiertem malignem Melanom mit der autologen TCR-T-Zelltherapie IMA203 behandelt. Alle PatientInnen hatten Tumore, die das Zielprotein PRAME (Preferentially Expressed Antigen in Melanoma), das in vielen Krebsarten – darunter Haut-, Eierstock-, Gebärmutter-, Lungen- und Kopf-Hals-Tumoren – übermäßig gebildet wird, exprimierten.

Gesamte Patientengruppe (n = 16):

• Eine Tumorverkleinerung (u/cORR) wurde bei 75 % der Patientinnen und Patienten beobachtet.

• Die Zeit ohne Voranschreiten der Erkrankung betrug 3,3 Monate.

• Das Gesamtüberleben (OS) lag im Mittel bei 8,1 Monaten.

Patientinnen und Patienten, die höhere Zell-Dosen (DL4/5) erhielten (n = 10):

• In dieser Gruppe sprachen 70 % der Behandelten auf die Therapie an (u/cORR).

• Das mittlere Zeit ohne Voranschreiten der Erkrankung lag bei 5,1 Monaten. Das mittlere Gesamtüberleben war zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht erreicht.

Diese Daten zeigen, dass die Therapie auch bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem  Melanom eine relevante Krankheitskontrolle bewirken kann. Besonders bei höherer Dosierung zeigten sich langanhaltende Ansprechen bei einem Teil der Patientinnen und Patienten.

NCCN Guidelines: Cutaneous Melanoma, Version [Version 2.2025 — January 28, 2025]. National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
Zugang nur für registrierte medizinische Fachkreise: www.nccn.org, Link

Wermke, M., Araujo, D.M., Chatterjee, M. et al. Autologous T cell therapy for PRAME⁺ advanced solid tumors in HLA-A*02⁺ patients: a phase 1 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03650-6 Link

Studienvignette zur IMA203 Studie Link

Studienregister Link