Immuntherapie bei triple-negativem Brustkrebs im Frühstadium

Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) ist eine aggressive Tumorart mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten. Die Kombination von Immun- und Chemotherapie in der neoadjuvanten Behandlung hat die Behandlung von frühem triple-negativem Brustkrebs in den Stadien II und III entscheidend verändert. In der KEYNOTE-522-Studie wurde der PD-1-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab untersucht. Seine Wirksamkeit in Kombination mit Chemotherapie in der neoadjuvanten und adjuvanten Therapie konnte bereits gezeigt werden. Nun liegen neue Langzeitdaten zur Wirksamkeit vor.

Was ist triple-negativer Brustkrebs?

Triple-negativer Brustkrebs bezeichnet eine Form von Brustkrebs, bei der die Tumorzellen keine der drei wichtigen Rezeptoren – den Östrogenrezeptor, den Progesteronrezeptor und das HER2-Protein – aufweisen. Da viele Therapien genau an diesen Zielstrukturen angreifen, fehlt bei triple-negativem Brustkrebs ein Angriffspunkt, was die Behandlung oft schwieriger macht.

Was bedeutet neoadjuvant?

Neoadjuvant bedeutet, dass eine Behandlung vor der Haupttherapie durchgeführt wird – zum Beispiel, dass vor einer Operation eine zusätzliche Behandlung (wie eine Chemo- oder Immuntherapie) angewendet wird, um den Tumor zu verkleinern und die Chancen für eine erfolgreiche Operation zu erhöhen.

Was bedeutet adjuvant?

Adjuvant bedeutet “unterstützend” und bezeichnet eine zusätzliche Behandlung, die nach der Haupttherapie, z.B. einer Operation, durchgeführt wird, um eventuell verbliebene Krebszellen zu beseitigen und das Risiko eines Rückfalls zu verringern.

Die aktualisierten Ergebnisse der KEYNOTE-522-Studie wurden auf dem ASCO-Kongress 2024 vorgestellt und im November 2024 im renommierten New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht. Die Langzeitergebnisse bestätigen, dass die neoadjuvante Therapie mit Pembrolizumab zu einer deutlichen Verlängerung der ereignisfreien Zeit führten. Dies ist die Zeit in der die Patientinnen keine Krankheitsereignisse wie Rezidive, Fortschreiten der Krankheit oder andere gesundheitliche Komplikationen erlebten (auch ereignisfreies Überleben/EFS). Auch die Zahl der Patientinnen die nach 5 Jahren am Leben waren, war bei der Kombination von Pembrolizumab mit Chemotherapie signifikant höher:

• Ereignisfreies Überleben nach 5 Jahren: 81,2 % in der Pembrolizumab/Chemotherapie Gruppe gegenüber 72,2 % in der alleinigen Chemotherapie Gruppe.
• Gesamtüberleben nach 5 Jahren: 86,6 % in der Pembrolizumab/Chemotherapie Gruppe gegegenüber 81,7 % in der Kontroll-Gruppe.
• Relative Risikoreduktion für das Fortschreiten der Erkrankung oder den Tod: 35 % (HR 0,63; 95%-KI 0,49-0,81). Das bedeutet, dass das Risiko für ein Wiederauftreten der Erkrankung oder für den Tod mit Pembrolizumab plus Chemotherapie um 35 % geringer war als mit Chemotherapie allein.
• Bereits in einer früheren Auswertung der Keynote-522-Studie konnte gezeigt werden, dass die Rate des pathologischen kompletten Ansprechens (d.h. man findet im entfernten Tumorgewebe keine lebenden Tumorzellen mehr.)  durch die Zugabe von Pembrolizumab von 51,2% auf 64,8% gesteigert werden konnte.

Die Daten zeigen, dass Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie nicht nur die Rate an pathologischen Komplettremissionen (pCR) erhöht, sondern auch das langfristige Überleben verbessert.

Pembrolizumab wurde in Kombination mit einer Chemotherapie gut vertragen. Immunvermittelte Nebenwirkungen traten in der mit Pembrolizumab behandelten Gruppe häufiger auf und wurden bei 35% der Patientinnen beobachtet. Schwerwiegendere immunvermittelte Nebenwirkungen traten bei 13% der mit Pembrolizumab behandelten Patientinnen auf. Am häufigsten wurden Endokrinopathien beobachtet (z.B. Schilddrüsenunterfunktion bei 15% der Patientinnen). Zwei Patientinnen (0,3%) starben an immunvermittelten Nebenwirkungen. Die meisten Nebenwirkungen konnten durch Therapieabbruch oder unterstützende Maßnahmen kontrolliert werden.

Diese Frage soll die TROPION-Breast04-Studie beantworten.

Die laufende Studie Tropion-Breast04 evaluiert eine alternative neoadjuvante Kombinationstherapie aus Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) und Durvalumab im Vergleich zur etablierten Immun-Chemotherapie-Kombination mit Pembrolizumab. Das Besondere an dieser Studie ist, dass die klassische Chemotherapie-Komponente im experimentellen Arm der Studie durch ein modernes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat ersetzt wird.

Datopotamab deruxtecan ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das aus drei Komponenten besteht:

Antikörper: Ein spezifischer Antikörper, der an Trop-2 bindet – ein Protein, das auch bei triple-negativen Brustkrebs-Tumoren überexprimiert wird.

Linker: Eine spezielle Verbindung, die das zytotoxische Medikament an den Antikörper bindet und sicherstellt, dass es erst in der Tumorzelle freigesetzt wird.

Wirkstoff: Ein hochwirksamer Chemotherapie-Wirkstoff, der nach der Freisetzung die Tumorzellen abtötet.

Durch diese gezielte Abgabe des Medikaments direkt an die Tumorzellen sollen Nebenwirkungen minimiert und gleichzeitig die Wirksamkeit erhöht werden.

Teilnehmen können Patientinnen im Stadium II oder III mit triple-negativen Brustkrebs oder Patientinnen mit niedriger Expression des Hormonrezeptors und Negativität für das HER2-Protein.

Die Studie umfasst zwei Arme:

• Arm 1: Dato-DXd + Durvalumab gefolgt von adjuvanter Durvalumab-Therapie mit oder ohne Chemotherapie.
• Arm 2: Pembrolizumab + Chemotherapie gefolgt von adjuvanter Pembrolizumab-Therapie mit oder ohne Chemotherapie.

Untersucht werden die Rate an pathologischen Komplettremissionen (pCR) und das ereignisfreie Überleben (EFS). Sollte sich die Kombination aus Dato-DXd und Durvalumab als überlegen erweisen, könnte dies zukünftig eine neue Therapieoption für TNBC-Patientinnen darstellen.

Die aktualisierten Langzeitdaten der KEYNOTE-522-Studie bestätigen Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie als Standard in der neoadjuvanten Therapie des triple-negativen Brustkrebses. Gleichzeitig versuchen neue Studien, wie die Tropion-Breast04, die Behandlung mit neuen Immun- und Antikörper-Wirkstoff-Konjugat-Therapien (ADC) weiter zu verbessern.

Overall Survival with Pembrolizumab in Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer
Peter Schmid, M.D. et al. N Engl J Med 2024;391:1981-1991 DOI: 10.1056/NEJMoa240993 Link

Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer
Peter Schmid, M.D. et al. N Engl J Med 2020;382:810-821 DOI: 10.1056/NEJMoa1910549 Link

ASCO Post Beitrag Link

TROPION-Breast-04 Studienvignette und Studienregistereintrag