Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Form der malignen Erkrankung des blutbildenden Systems in Deutschland. Die CLL ist eine heterogene Erkrankung, die eng mit der ansteigenden Lebenserwartung des Erwachsenen einhergeht.
„Chronisch“ bedeutet, dass sich die Erkrankung im Allgemeinen langsamer entwickelt als eine akute Leukämie. Der Verlauf kann sich von Patient zu Patient jedoch deutlich unterscheiden. Bei manchen Betroffenen bleibt die CLL über viele Jahre stabil. Bei anderen schreitet sie schneller voran und muss behandelt werden.
Aufgrund der Dysregulation verschiedener Signalwege, die die Proliferation und Apoptose steuern, kommt es bei der CLL zu einer unkontrollierten Vermehrung der malignen Zellen.
Die CLL, das kleinzellige lymphozytische Lymphom (SLL) und die monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL), sind Erscheinungsformen der bösartigen Erkrankung des lymphatischen Systems, der klonalen B-Zell-Neoplasie. Diese unterscheiden sich vor allem durch den Ort der Ausbreitung und die Menge der veränderten Zellen im Blut.
Der CLL kann eine MBL vorausgehen, bei dieser sich im Blut bereits B-Zellen mit typischen CLL-Merkmalen nachweisen lassen. Ihre Zahl ist aber niedriger als bei einer CLL und es bestehen keine durch die Erkrankung verursachten Beschwerden oder Organveränderungen. Bei einer MBL liegt keine akute Therapieindikation vor; sie wird in der Regel regelmäßig und gezielt kontrolliert (Watch & Wait).
Die SLL ist im Wesentlichen dieselbe Erkrankung wie die CLL. Die veränderten B-Zellen befinden sich bei der SLL hauptsächlich in den Lymphknoten und anderen lymphatischen Organen. Im Blut sind dagegen weniger dieser Zellen vorhanden. In der WHO-Klassifikation von 2022 werden SLL und CLL als eine Entität betrachtet, sodass für die SLL die gleichen Therapieempfehlungen wie für die CLL gelten.
Im Knochenmark entstehen verschiedene Blutzellen, die sich im Wesentlichen in drei Arten unterteilen lassen:
Bei der CLL kommt es zu Veränderungen im Erbgut einzelner B-Lymphozyten, die dazu führen können, dass sich die Zellen vermehren und nicht mehr, wie vorgesehen, absterben. Diese veränderten B-Lymphozyten funktionieren nicht wie „gesunde“ Abwehrzellen. Sie entziehen sich dem natürlichen Zelltod und sammeln sich im Laufe der Zeit im Blut, im Knochenmark, in den Lymphknoten und in der Milz an.
Das ist auch ein Grund, weshalb die Patienten mit einer CLL-Erkrankung anfälliger für Infektionen sind. Die vermehrten B-Lymphozyten sind keine voll funktionsfähigen Abwehrzellen. Gleichzeitig kann die Bildung gesunder Immunzellen und Antikörper beeinträchtigt sein.
Häufig werden Impfungen mit Totimpfstoffen empfohlen, beispielsweise gegen Grippe oder Pneumokokken. Der geeignete Zeitpunkt hängt u.a. von der Erkrankungsphase und der geplanten oder laufenden Behandlung ab.
Warum sich bei einem Menschen eine CLL entwickelt, ist noch nicht vollständig geklärt. Häufig wird sie zufällig bei einer Blutuntersuchung entdeckt.
Die CLL ist in Deutschland die häufigste leukämisch verlaufende Erkrankung bei Erwachsenen. Jährlich erkranken ungefähr vier von 100.000 Einwohnern. Nach Schätzungen werden in Deutschland pro Jahr etwa 5.200 CLL-Neuerkrankungen festgestellt. Die Erkrankung tritt überwiegend im höheren Lebensalter auf. Etwa die Hälfte der Betroffenen ist bei der Diagnose älter als 70 Jahre. Männer erkranken häufiger als Frauen.
Die CLL ist keine Erbkrankheit, auch wenn das Risiko für nahe Angehörige leicht erhöht ist. Derzeit gibt es keine Maßnahmen, mit denen sich eine CLL gezielt vorbeugen lässt.
In frühen Stadien verursacht eine CLL häufig keine Beschwerden. Sie fällt dann etwa bei einer Routineuntersuchung durch eine erhöhte Zahl von Lymphozyten auf.
Mit zunehmender Erkrankung können u.a. folgende Beschwerden auftreten:
Fieber, Gewichtsverlust und Nachtschweiß werden als B-Symptome bezeichnet. Sie können ein Hinweis darauf sein, dass die Erkrankung aktiver geworden ist.
Die wichtigste Untersuchung bei Verdacht auf eine CLL ist die Blutuntersuchung. Eine größere Gewebeentnahme oder Knochenmarkpunktion ist zur Diagnosestellung häufig nicht erforderlich. Bei der körperlichen Untersuchung werden insbesondere die Lymphknoten am Hals, in den Achselhöhlen und in der Leistenregion abgetastet. Außerdem prüft der Arzt, ob Leber oder Milz vergrößert sind und ob Anzeichen einer Blutarmut oder Blutungsneigung vorliegen.
Im Blutbild werden u.a. die Anzahl der Lymphozyten, Erythrozyten sowie der Thrombozyten bestimmt. Bei einer CLL ist typischerweise die Zahl der Lymphozyten erhöht. Niedrige Hämoglobinwerte können auf eine Blutarmut hinweisen. Eine verminderte Zahl von Thrombozyten kann das Blutungsrisiko erhöhen.
Um zu klären, ob die vermehrten Lymphozyten zu einer CLL gehören, wird eine sogenannte Immunphänotypisierung durchgeführt. Dabei untersucht das Labor bestimmte Merkmale auf der Zelloberfläche. CLL-Zellen weisen typischerweise eine bestimmte Kombination von Merkmalen auf, zu denen u.a. CD5, CD19 und CD23 gehören. Gleichzeitig kann nachgewiesen werden, dass die Zellen aus einem gemeinsamen Zellklon stammen. Für die Diagnose einer CLL müssen nach den international anerkannten Kriterien in der Regel mindestens 5.000 klonalen B-Lymphozyten/µl Blut über einen Zeitraum von mindestens drei Monaten nachweisbar sein.
Liegt die Zahl darunter und bestehen keine weiteren Krankheitszeichen, kann eine MBL vorliegen.
Eine Knochenmarkpunktion ist für die sichere Erstdiagnose einer typischen CLL normalerweise nicht erforderlich. Sie kann sinnvoll sein, wenn unklar ist, warum die Zahl der Erythrozyten oder Thrombozyten vermindert ist. Auch zur Beurteilung des Therapieansprechens kann sie in bestimmten Situationen eingesetzt werden.
Ultraschall, CT oder andere bildgebende Verfahren gehören nicht bei jedem Patienten zwingend zur Erstdiagnostik. Sie können erforderlich sein, wenn der Arzt beispielsweise sehr große oder im Körperinneren gelegene Lymphknoten vermutet, Beschwerden abgeklärt werden müssen oder eine Behandlung geplant wird.
Eine Gewebeprobe aus einem Lymphknoten ist bei einem typischen CLL-Befund meist nicht notwendig. Eine Biopsie kann erforderlich sein, wenn die Diagnose nicht eindeutig ist oder der Verdacht besteht, dass sich die CLL in ein schnelles wachsendes Lymphom verändert hat.
In Europa wird die CLL überwiegend nach der Binet-Klassifikation in die Stadien A, B und C eingeteilt. Für die Einstufung werden die Zahl der betroffenen Lymphknoten- bzw. Organregionen sowie der Hämoglobinwert und die Zahl der Thrombozyten berücksichtigt.
Das Stadium allein entscheidet nicht immer darüber, ob sofort behandelt werden muss. Entscheidend ist, ob die CLL-Erkrankung Beschwerden verursacht oder nachweislich fortschreitet.
Das Stadium Binet A ist ein frühes Krankheitsstadium. Die meisten Patienten haben zunächst keine oder nur geringe Beschwerden. Die diagnostischen Merkmale sind:
• weniger als drei betroffene Lymphknoten- oder Organregionen
• Hämoglobin: Hb ≥ 10 g/dl
• Thrombozyten: mindestens ≥ 100.000/µl
Die diagnostischen Merkmale des Stadiums Binet B sind:
• 3 oder mehr betroffene Lymphknoten- oder Organregionen
• Hämoglobin: Hb ≥ 10 g/dl
• Thrombozyten: mindestens ≥ 100.000/µl
Die Zahl der vergrößerten Lymphknotenregionen ist für die Einstufung in Binet C nicht entscheidend. Folgende Merkmale sind wesentlich:
• Hämoglobin: Hb < 10 g/dl
• Thrombozyten < 100.000/µl
Eine hohe Zahl von Lymphozyten allein ist normalerweise kein ausreichender Grund, eine Behandlung zu beginnen. Bei einer frühen, stabilen und beschwerdefreien CLL verbessert eine vorsorgliche Behandlung nach bisherigem Kenntnisstand nicht die Lebenserwartung. Eine unnötig frühe Therapie könnte dagegen Nebenwirkungen verursachen und spätere Behandlungsmöglichkeiten beeinflussen. Eine Behandlung wird in der Regel empfohlen, wenn die Erkrankung als „aktiv“ gilt.
Mögliche Kriterien sind:
Die Entscheidung wird jedoch immer anhand der gesamten persönlichen Situation getroffen.
Die Behandlung wird individuell geplant. Neben den Eigenschaften der CLL spielen persönliche Faktoren eine wichtige Rolle.
Dazu gehören insbesondere:
Bei den meisten Patienten lässt sich die CLL mit den derzeit verfügbaren Medikamenten nicht dauerhaft heilen. Moderne Therapien können die Erkrankung jedoch häufig über viele Jahre zurückdrängen.
Ziele der Behandlung sind:
Auch wenn eine CLL meist nicht als dauerhaft heilbar gilt, lässt sie sich heute häufig lange und wirksam kontrollieren.
Die Behandlung der CLL hat sich in den vergangenen Jahren grundlegend verändert. Früher wurden häufig Kombinationen aus Chemotherapie und Antikörpern eingesetzt. Heute erhalten die meisten Patienten zielgerichtete, überwiegend chemotherapiefreie Behandlungen.
Die Untersuchung der CLL-Zellen auf bestimmte biologische und genetische Merkmale ist besonders vor Therapiebeginn wichtig:
Veränderungen von TP53 oder eine del(17p) können dazu führen, dass konventionelle Chemotherapien unwirksam sind. Patienten mit diesen Veränderungen erhalten deshalb bevorzugt zielgerichtete Medikamente.
Die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) ist Teil eines Signalwegs, den CLL-Zellen zum Überleben benötigen. BTK-Hemmer unterbrechen dieses Signal.
Zu den bei CLL eingesetzten Wirkstoffen gehören:
• Acalabrutinib
• Zanubrutinib
• Ibrutinib
Acalabrutinib und Zanubrutinib gehören zu neueren BTK-Hemmern. Ibrutinib war der erste breit eingesetzte Wirkstoff dieser Gruppe, wird wegen seines Nebenwirkungsprofils heute aber nicht mehr in jeder Situation bevorzugt.
BTK-Hemmer werden als Tabletten eingenommen. Bei einer alleinigen Behandlung mit einem BTK-Hemmer erfolgt die Einnahme häufig dauerhaft, also bis die Erkrankung fortschreitet oder nicht vertretbare Nebenwirkungen auftreten.
Mögliche Nebenwirkungen sind u.a.:
• erhöhte Blutungsneigung
• Blutergüsse
• Durchfall
• Bluthochdruck
• Infektionen
• Herzrhythmusstörungen, insbesondere Vorhofflimmern
• Veränderungen des Blutbildes
Venetoclax hemmt das Eiweiß BCL-2. Dieses Eiweiß schützt CLL-Zellen vor dem natürlichen Zelltod. Wird BCL-2 gehemmt, können die Krebszellen absterben.
Venetoclax wird als Tablette eingenommen und häufig mit dem Antikörper Obinutuzumab oder mit einem BTK-Hemmer kombiniert.
Viele Venetoclax-basierte Behandlungen sind von vornherein zeitlich begrenzt. Zu Beginn muss die Dosis schrittweise gesteigert werden. Wenn sehr viele CLL-Zellen in kurzer Zeit absterben, können Zellbestandteile in das Blut gelangen. Dadurch kann ein sogenanntes Tumorlysesyndrom entstehen, das u.a. die Nieren belasten und die Konzentration bestimmter Blutsalze verändern kann.
Vor und während der Dosissteigerung werden deshalb das individuelle Risiko geprüft, Blutwerte kontrolliert und vorbeugende Maßnahmen durchgeführt. Bei einem hohen Risiko kann eine stationäre Überwachung notwendig sein.
BTK-Hemmer und Venetoclax greifen an unterschiedlichen Stellen in die Überlebensmechanismen der CLL-Zellen ein. Deshalb können beide Wirkstoffgruppen miteinander kombiniert werden.
Zu den zeitlich begrenzten, vollständig oder überwiegend oral durchgeführten Möglichkeiten gehören beispielsweise Kombinationen aus:
• Ibrutinib und Venetoclax
• Acalabrutinib und Venetoclax
• Acalabrutinib, Venetoclax und ggf. Obinutuzumab
Welche Kombination zugelassen und im Einzelfall geeignet ist, hängt u.a. von der Therapielinie, den genetischen Merkmalen, Begleiterkrankungen und aktuellen Zulassungsbedingungen ab. Die Behandlungsempfehlungen können sich durch neue Studienergebnisse verändern.
Die Antikörper Obinutuzumab und Rituximab erkennen das Oberflächenmerkmal CD20 auf B-Lymphozyten. Sie markieren die Zellen für das Immunsystem und können weitere Mechanismen auslösen, die zum Absterben der CLL-Zellen führen.
Die Antikörper werden als Infusion gegeben und meist mit anderen Wirkstoffen kombiniert. Vor allem bei den ersten Infusionen können Reaktionen wie Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag, Blutdruckveränderungen oder Atembeschwerden auftreten. Deshalb werden die Patienten während der Gabe überwacht und erhalten häufig vorbeugende Medikamente.
Weitere mögliche Nebenwirkungen sind eine Verminderung bestimmter Blutzellen und eine erhöhte Infektanfälligkeit.
Eine klassische Chemotherapie wird bei der CLL heute wesentlich seltener eingesetzt als früher. Zielgerichtete Behandlungen sind in vielen Situationen wirksamer und besser verträglich.
Chemo-Immuntherapien, wie etwa FCR (eine Kombination aus Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab) oder Bendamustin mit Rituximab, können in seltenen, sorgfältig ausgewählten Situationen noch erwogen werden.
Für Patienten mit einer TP53-Veränderung oder del(17p) sind sie grundsätzlich nicht die bevorzugte Behandlung.
Eine allogene Stammzelltransplantation ist die einzige Behandlung, mit der bei einzelnen Patienten eine langfristige Heilung möglich sein kann. Dabei erhält der Patient Blutstammzellen eines geeigneten Spenders.
Die Behandlung ist allerdings mit erheblichen Risiken verbunden. Sie kommt deshalb nur für eine kleine Gruppe körperlich geeigneter Patienten mit einer besonders aggressiven Hochrisiko-CLL infrage, beispielsweise wenn mehrere moderne Wirkstoffklassen nicht mehr ausreichend wirken.
Auch nach einer erfolgreichen, zeitlich begrenzten Therapie kann die CLL nach einigen Jahren erneut aktiv werden.
Welche Behandlung dann geeignet ist, hängt u.a. davon ab:
Häufig wird bei einem Rückfall (Rezidiv) zu einer anderen Wirkstoffklasse gewechselt. Nach einer Venetoclax-basierten Behandlung kann z.B. ein BTK-Hemmer eingesetzt werden. Nach einer Behandlung mit einem BTK-Hemmer kann eine Venetoclax-basierte Therapie infrage kommen.
Für bestimmte vorbehandelte Patienten stehen weitere Wirkstoffe zur Verfügung. Dazu gehört Pirtobrutinib, ein sogenannter nicht-kovalenter BTK-Hemmer, der auch bei bestimmten Resistenzmechanismen wirken kann.
In besonders schwierigen Behandlungssituationen können eine Stammzelltransplantation, zelluläre Therapieverfahren oder die Teilnahme an einer klinischen Studie geprüft werden.
Bei einem kleinen Teil der Patienten verändert sich die langsam verlaufende CLL im Laufe der Erkrankung zu einem schnell wachsenden Lymphom. Dies wird als Richter-Transformation bezeichnet.
Sie tritt Schätzungen zufolge bei etwa zwei bis fünf von 100 Patienten mit CLL auf.
Mögliche Warnzeichen sind:
Bei Verdacht können eine PET-CT-Untersuchung und eine Gewebeprobe aus einem verdächtigen Lymphknoten erforderlich sein.
Die Behandlung unterscheidet sich von der üblichen CLL-Therapie und sollte möglichst an einem spezialisierten Zentrum erfolgen.
Neben der eigentlichen Krebstherapie können unterstützende Maßnahmen notwendig sein.
Dazu zählen beispielsweise:
Patienten sollten dem Behandlungsteam alle Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel mitteilen. Zahlreiche zielgerichtete Wirkstoffe können Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln haben.
Der Verlauf einer CLL ist sehr unterschiedlich. Einige Patienten benötigen während ihres gesamten Lebens keine CLL-spezifische Therapie. Andere müssen früher behandelt werden oder erhalten im Laufe der Zeit mehrere unterschiedliche Behandlungen.
Für die persönliche Prognose sind u.a. wichtig:
Die Fortschritte bei der CLL-Behandlung beruhen wesentlich auf klinischen Studien. In solchen Studien werden neue Wirkstoffe, neue Kombinationen und neue Behandlungsstrategien wissenschaftlich untersucht.
Aktuelle Forschungsansätze beschäftigen sich u.a. mit:
Eine Studienteilnahme kann Zugang zu einer neuen Behandlung ermöglichen, deren Wirksamkeit oder Verträglichkeit jedoch noch nicht abschließend bekannt ist. Neue Behandlungen können wirksamer sein als bisherige Verfahren, sie können aber auch unerwartete Nebenwirkungen haben oder weniger gut wirken als erhofft.
Die Teilnahme an einer klinischen Studie ist freiwillig. Patienten können zustimmen oder ablehnen, ohne dass dadurch die reguläre medizinische Versorgung beeinträchtigt werden darf.
Es ist für behandelnde Ärzte kaum möglich, stets alle aktuell laufenden klinischen Studien zur CLL zu überblicken. Patienten können deshalb aktiv nach klinischen Studien fragen oder eine individuelle Studienrecherche in Anspruch nehmen. Eine mögliche Studie sollte anschließend gemeinsam mit dem behandelnden Hämato-Onkologen geprüft werden.
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